Science丨西湖大学俞晓春团队阐明迄今最齐全小鼠基因组图谱
转自：生物谷
当读到“产生一条多肽链或功能RNA所需的全部核苷酸序列”的科学界说时，大量东谈主都会裸露稀里糊涂的格局。但当听到“生命之书、生命的密码、生命的钥匙、遗传的蓝图”的比较时，大家都会下意志报出：这是DNA！
对于生命而言，DNA的进击性不问可知。它既支执生命的构造和性能，也储存着个体滋长、孕育、凋一火“从生到死”的全部关系信息。正因如斯，着眼于健康与疾病的谜题，东谈主类不仅需要大开、阅读这本生命之书，也亟需“读完”它！
北京时刻2024年12月6日凌晨，《科学》（Science）杂志在线发表了西湖大学生命科学学院、西湖施行室俞晓春团队最新效果“齐全的端粒到端粒小鼠参考基因组序列（The complete telomere-to-telomere sequence of a mouse genome）”，报谈了该团队在阐明小鼠参考基因组方面取得的进击打破。这意味着东谈主类历史上第一次看清小鼠基因组DNA全貌。
论文截图
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咫尺，请用上一些遐想力，一齐走入基因组DNA的殿堂，拜谒大当然塑造的“生命密码”。
遐想你的眼前出现了一座比比皆是的藏书楼，这是附庸于某个东谈主类同族的一个细胞核。你步入其中，看到了几十排标注着“染色体”的书架。你立地选了一个架子，抽出了几本书，发现书的封面上都写着“DNA”。接着，你翻到其中一册的目次页，上头率领了“本书共含有X个基因”。你松驰浏览了不同基因的章节，意志到这些篇章仅由四个字母组成——A、T、C、G——这些叫作“碱基”的字母驾驭变换端正、陈设组合，最终写罢了全书……
很好，咫尺你还是了解了基因组DNA的基本面貌。
正如泉源所述，如若咱们想获取一个生命体的所有这个词遗传信息，就需要领路全部基因组DNA的情况，这意味着要阅读完所有这个词染色体“书架”上的DNA之书，知谈这些书的每一个字母，即A/T/C/G是如何陈设的。关注生物体所有这个词DNA（即所有这个词这个词基因组）的科学，等于基因组学。迄今，基因组学鸿沟的一个进击探求宗旨，恰是获取齐全的、精准的基因组序列，这对于咱们连结基因组的结构和功能至关进击。
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事实上，读取这些碱基字母排序的过程，恰是“大名鼎鼎”的基因组DNA测序。
1977年，弗雷德里克·桑格发明了第一代测序时候，特色是只可测试一个基因的某个部分，最多一个基因。本世纪初，第二代测序时候问世，它克服了前一代的缺陷，一次能读取车载斗量的短DNA片断，因此也被称作高通量测序时候；但它依然存在关节：能读取的DNA片断过短，往往在100-300个碱基对（bp）之间。2010年傍边，第三代测序时候出身，完毕了对每一条DNA分子的单独测序；换句话说，咫尺咱们能够读取较长的DNA片断了，不错达到10-50千碱基对（kb，1kb=1000bp）甚而更长。
由于东谈主类基因组包含苟简30亿个碱基对，能够读取更长片断的第三代基因测序时候的出现，为科学家破解齐全的东谈主类基因图谱的程度按下加快键。2022年3月31日，《科学》发表著作报谈了名为“端粒到端粒定约”的外洋科学团队，完成了第一个齐全的、无过错的东谈主类基因组序列，填补了2003年“东谈主类基因组预备”留传住的8%尚未读取的基因区域。
在大洋此岸的中国浙江杭州的西湖大学，俞晓春施行室其时的博后、咫尺的助理探求员李麒麟实时关注到了这条新闻。这令这个团队感到无比激越，因为他们平素“打交谈”的小鼠身上，正存在相似的瓶颈。咫尺小鼠的基因“档案”中，最齐全的是参考基因组GRCm39，相通也存在约7～8%未被阐明的区域。
西湖大学生命科学学院科研副院长、西湖施行室科研副主任俞晓春赞成经久奋发于于DNA挫伤树立机制和癌症发生发展的探求；简便来说，等于DNA受损激勉的癌症的会诊、检测与援助。而小鼠，是生命科学探求中最常见的施行动物和模式生物，这是因为很多生物施行不宜在东谈主体内进行，因此，小鼠的基因组DNA信息顺利关系到东谈主类健康的探索。也正因如斯，东谈主类对小鼠基因组DNA的阐明与这个团队的探求密切关系。
既然东谈主类的“基因拼图”已完成，想必小鼠的“拼图”也告捷在望了？令他们没意象的是，这一等等于一年。
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躬行作念基因测序，对俞晓春施行室来说，实属一个“无心插柳柳成荫”的课题：直到2023年4月，他们都在恭候两家资金浑朴、早已对外文牍下场的好意思国与英国科研机构作念完并发布小鼠的齐全基因组DNA图谱。
为什么他们如斯关爱小鼠这尚缺的7%-8%序列？这是因为，这些未知的基因组DNA里豪爽荫藏着一些于今无法阐明的遗传性疾病的答案。
这些“空缺”尤其存在于异染色质和核糖体DNA（rDNA）区域。这些区域富含重迭的基因序列，即一些反复出现的，看似近乎一模一样、但实则有细小区别的片断——你不错遐想为很多块极其相似的拼图。二代基因测序时候仅能测出其中的一段（且由二代时候完成的小鼠基因组图谱中还有作假），对齐全的排序序列“安坐待毙”；而三代时候不错“皆备看清”。
时至2023年的春天，迟迟不见泰西的施行室发布“大新闻”，这个施行室最终决定我方动手拼完这幅小鼠基因组“拼图”。“（全球）剩下的东谈主一直在等，但咱们不想等了。”俞晓春回忆说。
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这个出身于不测的课题，探求过程越过告成，历时一年就完成了。
简便来讲，俞晓春团队概括了广大三代基因测序时候，让它们彼此补足，开采了一把能够充分挖掘小鼠基因的“金铲子”。他们以最常用的小鼠C57BL/6的单倍体胚胎干细胞（mhaESC）为样本，进行了基因测序和组装，获取了长度为2.77 Gbp（暗示十亿个碱基对）的齐全的高质地小鼠参考基因组序列，其中包含215.23 Mbp（暗示一百万个碱基对）先前未被果决的序列，填补了约7.7%的基因组空缺。
mhaESC基因组与先前参考基因组的共线性比对截止
如若你对他们基因组DNA “拼图”的措施感兴味，这个进程大致是这么的：第一步，测序时候把所有这个词拼图（即片断）上的图案（即碱基对）读完；接着，策动机对这些信息进行数据处罚；临了，复杂算法会完成“组装”（即基因组组装），变成齐全的全貌。这个过程触及到了PacBio HiFi、Oxford Nanopore超长、Illumina短读长、Hi-C和BioNano光学图谱等多项基因测序时候。
那么，这些探求东谈主员具体取得了哪些对于小鼠基因的新发现呢？
最初，发现了新的卵白质编码基因。顾名想义，这些基因的作用是编码对应的卵白质。与先前的参考基因组版块相比，本探求突出疑望了639个卵白质编码基因，其中先前未被发现的全新的卵白质编码基因有140个（这是因为639个基因中部分为已知基因的“重迭”拷贝）。这些新的卵白质编码基因可能参与多种生物学过程，为将来的探求提供了新的地方。
第二，较精准地“看清”核糖体DNA的基因序列。核糖体是细胞内的“卵白质工场”，正经合成卵白质。核糖体DNA是细胞中的一种特别DNA，它挑升正经编码核糖体的RNA（rRNA）——一种核糖体的进击组成部分，匡助核糖体合成卵白。用豪爽的比较来说，核糖体DNA给出了细胞内rRNA的“蓝图”。这个发现为进一步阐明核糖体潜在的卵白质翻译功能的各别性提供参考。
第三，阐明了着丝粒区域的基因序列确定。着丝粒是染色体上的一个特别区域，匡助染色体在细胞分裂时，将遗传物资平平分派到两个新的细胞中。本探求的截止自大，小鼠各染色体之间的着丝粒长度具有较着各别，且序列里面富含转座元件和片断重迭（SD），同期还有散在的基因漫步，标明该区域可能会进行活跃的转录和转座事件，驱动着丝粒区域进行允洽性改动等活动。对着丝粒区域的阐明，有助于连结因着丝粒功能弱势导致的染色体重排、非整倍性等关系疾病的发病机制。
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让咱们回来一下。从科学意旨上来说，俞晓春施行室的这项探求，通过概括“长读长”第三代测序时候告成完成了小鼠基因组的端粒到端粒组装，填补了现存参考基因组中的空缺区域，揭示了新的基因和结构变异，“拼完”了小鼠基因组图谱的“拼图”。这些发现不仅普及了对小鼠基因组结构和功能的连结，也为基因组学探求提供了进击的时候参考和数据资源。
在这项探求中，两位一作作家，差别发达了科研长处，刘俊丽助理探求员正经湿施行及论文图片，李麒麟助理探求员正经干施行及文稿；通信作家俞晓春赞成正经“掌舵”课题的大地方以及论文的完善。
“你们在探求过程中碰到最大的难点是什么？”这个问题尽然有朝一日成为了施行室“答不上来”的问题。正如前文所言，这个课题进展势如破竹，投稿过程也十分告成。
但要在科研的疆土取得效果，并非一日之功。这项探求的告成开展，既成绩于俞晓春缓慢好意思国密歇根大学医学院内科系成为孤苦PI后，对染色体近20年的探求累积；同期，也与两位一作作家历经过的、手脚又名科研职责者的雕琢与自我调遣息息关系。
刘俊丽，是西湖施行室第一批“开拓学者”之一，曾在科研的门路上迷濛过、曾经履历过gap的时光，但她最终选择加入俞晓春施行室，尽管那意味着要皆备改动探求地方，需要从“0”开动。如今，她共享说：“作念科研，任何一个地方都有探求意旨。我以为施行取得的任何截止都能带给我餍足，这是为什么我要坚执作念科研的原因。”
如若说这个课题有一个发起东谈主，那非李麒麟莫属：他是俞晓春团队第一个小心到东谈主类基因组序列完成的东谈主。出于对遗传学和基因组学的兴味，他从大学本科直至在好意思国作念博后阶段都专注于生物信息学。李麒麟说：“但我发现作念纯数据并弗成对内容情况有很好的了解，是以临了我选择了俞本分的施行室，这里有湿施行的实时截止给出响应，这么我再去作念数据分析，探求能更好地开展。”
固然，俞晓春施行室剑指的恒久并不是小鼠基因组真容自己，而是但愿欺诈这把“基因组之铲”探索遗传性癌症、发育性疾病未解的致病机理。“支线”的故事已完成，接下来，让咱们一齐静待这个施行室的“干线”出身更多助力东谈主类攻克恶疾的效果。
西湖施行室助理探求员刘俊丽博士和李麒麟博士为本文的共同第一作家，西湖大学生命科学学院科研副院长、西湖施行室科研副主任俞晓春赞成为通信作家。本探求得到国度当然科学基金、浙江省当然科学基金、浙江省“标兵”&“领雁”神志、杭州市领军型翻新创业团队、西湖赞成基金会和西湖施行室提供的经费支执，同期感谢西湖大学生物医学施行时候中心、施行动物中心及高性能策动中心等平台的支执。
论文连结：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq8191
原文连结：
https://www.westlake.edu.cn/news_events/westlakenews/academics/202412/t20241206_46895.shtml、
（转自：生物谷）
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