中原源类器官：《Nature》子刊：东说念主脑类器官揭示软弱与帕金森病关联
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连年来，越来越多的商议关心点驱动将神经胶质关系基因与帕金森病规划起来。好意思国纽约干细胞商议所的科研团队在《Nature Communications》（影响因子IF=11.9）发表商论说文[1]，他们旁边东说念主类中脑类器官模子，揭示了星形胶质细胞在神经细胞软弱与帕金森病中的关联作用。商议指出星形胶质细胞功能繁忙、糖基化和日常的卵白质都集是眷属性DJ1关系帕金森病的基本特征，并为设备更灵验的神经退行性疾病休养要领提供了战略。
软弱被合计是罹患帕金森病等神经退行性疾病的最强风险成分。
伴跟着大师东说念主口老龄化趋势的加重，帕金森病的发病率也在逐年攀升。凭证流行病学阐发走漏，65岁以上中国老东说念主的帕金森病发病率为1.7%，这意味着平均每1000个老年东说念主中就有17位是帕金森病患者。
濒临发病机制复杂的帕金森病，有商议发现，或与脑内多巴胺神经元的退化规划，也波及遗传和环境成分。
连年来，商议者们发现，细胞老化经由中的糖基化作用，尤其是高等糖基化终家具（AGEs）的蚁合，可能参与了帕金森病病理的关节程度。
商议东说念主员就此淡薄了假定——糖基化终家具的蚁合会导致卵白质降解、设立系统背负过重而激发损害，最终形成卵白质稳态失败。
近日，好意思国纽约干细胞商议所的科研团队在《Nature Communications》杂志上发表了关系论文。他们旁边东说念主脑类器官揭示了星形胶质细胞在神经细胞软弱与帕金森病中的关联作用，并试图探寻帕金森病蜕变休养决议。
△ 东说念主脑类器官揭示软弱与帕金森病关节规划，或将开启休养帕金森病新篇章。
商议东说念主员在东说念主脑类器官中发现，在调度缺少帕金森病关系卵白质（DJ1）时，星形胶质细胞中的卵白质会发生功能止境。DJ1功能丧失会导致溶酶体功能止境，致病的突触核卵白都集增多并引起神经元细胞圆寂。
该商议还指出星形胶质细胞功能繁忙、糖基化和日常的卵白质都集是眷属性DJ1关系帕金森病的基本特征，并为设备更灵验的神经退行性疾病休养要领提供了战略。
01东说念主类大脑类器官：商议帕金森病的“绝佳地点”帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，这种疾病径直的病因是患者大脑中发达说明限度的中脑多巴胺神经元无数圆寂，从而激发说明功能受损、肢体僵硬牵记，以致透澈失去说明材干和材干。
PD的平均发病年纪为60岁傍边，是典型的与软弱规划的神经退行性疾病之一（另一个是阿尔茨海默病，俗称“老年古板”）。商议软弱的生物学机制怎么与神经退行性疾病进展的相互关联，是一个具有浩大医疗后劲的活跃商议限度。
连年来，“糖基化”手脚一种疾病驱动机制，成为东说念主们关心的焦点。
糖基化响应是生物体中一种常见的化学响应，波及到糖类与其他分子的谄媚，形成糖基化终家具（advanced glycation end products, AGEs）。这种响应在体内天然发生，但当它过度或止境时，可能会对卵白质结构和功能形成损害，这个经由与多种疾病的发展规划，包括糖尿病、心血管疾病和老年关系疾病。
大众皆知，晚期糖基化终家具（AGEs）在核苷酸、脂质和卵白质上的蚁合会损害细胞功能，同期这亦然一个正常的、不行胁制的软弱特征。AGEs好像损害细胞功能，导致卵白质质地限度机制的浩瀚，进而影响神经元的糊口。
在帕金森病患者的大脑中，最引东说念主注狡计病理表露是神经细胞中一种名为α-突触核卵白（α-synulcein）的卵白质无数都集、形成千里淀。这种名为“路易小体”（Lewy Body）的千里积物，被合计是鞭策神经细胞走向圆寂的径直原因。
卵白DJ1，也被称为帕金森病卵白7，是由一种PARK7基因编码的卵白质。通过功能丧失（LOF）突变，DJ1与早发性PD的发展存在因果关系。然则，DJ1功能的裁减怎么促进PD发病机制尚不领路。
在本项商议中，商议东说念主员为了模拟DJ1功能丧失（LOF）对中脑帕金森病病理学的影响，通过指令多颖慧细胞（iPSC）养殖的东说念主类中脑类器官（hMIDO）模子，并旁边一套全面的检测要领来商议了源自患者的东说念主脑组织和DJ1 LOF类器官iPSC模子的代谢功能。
中脑中α-突触核卵白（α-syn）的都集是帕金森病的标记。商议发现，DJ1基因敲除（KO）东说念主类中脑类器官（hMIDO）在不同发育阶段的α-syn和自噬表型的止境。
在第200天，DJ1 KO中脑类器官中，星形胶质细胞抒发急剧增多，单体磷酸化α-syn的水平显耀增多，标明了α-syn的止境蚁合。
由于溶酶体阶梯关于多种形式的自噬至关进攻，何况已知其可惩办α-syn单体和都集体，因此商议东说念主员通过遏制溶酶体酸化来阻断溶酶体活性，效果发现自噬系统无法赔偿DJ1 KO hMIDO中更高一代的都集体，总体上导致了寡聚α-syn的蚁合。
△ DJ1 KO东说念主中脑类器官α-syn和自噬表型。
这些效果标明，DJ1功能的缺失导致了α-syn的止境磷酸化和都集，这与PD的病理特征相符。
由于氧化挫伤会损害卵白质组的自由性和细胞活力，何况通过晚期糖基化终家具（AGE）的蚁合不错驱动神经退行性变。商议发现，与对照组比拟，DJ1基因敲除（KO）东说念主中脑类器官（hMIDO）在第100天和第200天的MGH（甲基乙二醛养殖的氢咪唑酮，这是一种当先的高等糖化修饰）水平显耀升高，这标明了糖基化挫伤的增多。
效果标明AGEs的蚁合可能影响α-syn的品貌和磷酸化景况，从而在PD的发病机制中说明作用。
△ DJ1 KO中脑类器官增多卵白糖基化。
星形胶质细胞是大脑中主要的糖酵解细胞类型，因此比神经元和其他脑细胞类型碰到糖化挫伤的风险更高。
由于星形胶质细胞关于神经元稳态和神经元起首的受损脂质和卵白质的降解至关进攻，因此商议东说念主员接下来分析了中脑类器官中星形胶质的细胞功能。分析效果标明DJ1在星形胶质细胞中具有显耀的神经保护作用，何况PD关系的DJ1 LOF变异通过星形胶质细胞会导致神经变性。
△ 星形胶质细胞DJ1 LOF具有响应性，在中脑中产生毒性。
进一步商议发现，卵白质组不自由性会导致星形胶质细胞的炎症、响应性和细胞因子开释。
由于都集卵白的降解（界说为自噬通量）在神经退行性疾病的早期阶段上调。因此，商议东说念主员试图敬佩DJ1 LOF星形胶质细胞中不雅察到的卵白质都集体的蚁合是否是由于自噬受损或自噬通量增多的材干裁减所致。效果发现，与对照组比拟，DJ1 KO组核周内切酶/溶酶体有所减少，何况星形胶质细胞中的卵白水解受损。
△ 星形胶质细胞 DJ1 功能丧失条目培养基导致中脑类器官的 α-syn 增多。
该数据标明，DJ1 功能丧失会裁减溶酶体材干，导致有毒形式的突触核卵白蚁合并增多神经元细胞圆寂。
综上，本商议通过iPSC养殖东说念主类中脑类器官进而商议帕金森病，为斡旋PD的发病机制提供了新视力。商议标明，星形胶质细胞功能繁忙、糖化和日常的卵白质都集是眷属性 DJ1 关系 PD 的基本表型，为设备更灵验的神经退行性疾病休养要领指明了战略。
02再生医学开启神经退行性疾病休养新篇章由于类器官不错高度模拟体内组织或器官的生理环境，提供了一个更为逼近生物体的商议平台，加之其高度定制化、传代自由性、可始终自由培养等特质，东说念主类中脑类器官模子成为帕金森病病理学始终商议和药物筛选的想象模子。
在本项商议中，科学家旁边再生医学的前沿本领，谄媚类器官模子的可彭胀性和自由性，揭示了星形胶质细胞在软弱和帕金森病中的致病作用，以寻求潜在休养战略，造福更多PD患者。
连年来，越来越多的商议关心点驱动将神经胶质关系基因与帕金森病规划起来。这也为用细胞疗法休养帕金森病、阿尔茨海默病等因软弱引起的神经退行性疾病，提供了可鉴戒的新念念路。
细胞疗法与帕金森病
早在2020年，《新英格兰医学杂志》（NEJM）曾报说念了旁边个性化iPSC养殖的多巴胺神经元进行个性化休养战略的商议[2]。
在这里，商议者对又名69岁的特发性帕金森患者永诀进行了2次iPSC干细胞移植，在第一次（左）植入后 24 个月和第二次（右）植入后 18 个月，患者阐发莫得不良事件或功能着落。
△ 帕金森病关系说明功能和生活质地的纵向临床评估。
在干细胞移植2年多以后，莫得发生严重的反作用，何况病症趋于自由，以致有好转。
商议标明干细胞休养可替换在疾病经由中丢失的特定多巴胺神经元，成为极具远景的休养阶梯。
细胞疗法与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）手脚常见的神经退行性疾病，一直以来的商议重心简直都与β淀粉样卵白（Aβ）斑块与Tau卵白导致的神经缠结规划。
不外，Aβ斑块与神经缠结并非阿尔茨海默大夫当初的所有这个词发现，他曾在样本形容中指出，患者大脑中的胶质细胞里面存在脂质小囊。不外，这种胶质细胞与脂质（glial-lipid）的病理特征并莫得受到太多的关心。
在本年3月的《Nature》杂志上发表了一项重磅商议[3]。商议团队发现了一种由脂滴关系酶ACSL1界说的小胶质细胞景况。
凭证论文，那些基因型为APOE4/4的患者，抒发ACSL1的小胶质细胞数目更高，何况AD发生的遗传风险与小胶质细胞的脂滴（lipid droplet）累积存在规划，该发现或将为AD疗法带来全新的休养靶点和战略。
△ 商议发现了一类独特的小胶质细胞，其抒发ACSL1且脂质合成活跃。
在神经退行性疾病的休养中，以干细胞疗法为主的再生医学表走漏了新的但愿和休养战略。旁边干细胞养殖的类器官模子，更是为神经退行性疾病发病机制、药物筛选及个性化休养提供了优秀的体外地点。跟着科研本领的束缚潜入，更多科学历练的效果连续呈现，将来将有更多的数据来考证这些休养的安全性和灵验性，也为神经退行性疾病的患者提供更灵验的休养决议。
Write in the last
写在临了
除了传统的药物休养，科研东说念主员正在探索免疫疗法、干细胞休养、纳米材料制剂休养等新疗法来抵御帕金森病。天然帕金森病当今无法都备调养，但这些新疗法无疑为患者带来更可行、更灵验的休养技巧。放眼所有这个词这个词脑疾病商议和精确医疗的将来，恰是因为越来越多新本领的应用，让越来越多东说念主看到了疾病休养的春天。
参考文件：
[1] Gustavo Morrone Parfitt，Elena Coccia，et,al.Disruption of lysosomal proteolysis in astrocytes facilitates midbrain organoid proteostasis failure in an early-onset Parkinson’s disease model，Nature Communications，10 January 2024， DOI：10.1038/s41467-024-44732-2
[2]Jeffrey S. Schweitzer, Bin Song,et,al.Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson’s Disease,the New England Jouranl of menicine,14 May 2020,DOI: 10.1056/NEJMoa1915872
胶质帕金森病细胞神经星形发布于：上海市声明：该文不雅点仅代表作家本东说念主，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间就业。上一篇：头发大把掉？别急，试试这个宫廷洗头方，慈禧太后“亲测有用” 下一篇：【感动劳动在路上】乳癌之王”不再令东谈主谈之色变， “三阴”治疗困局豪迈！和洽肿瘤再赈济一例高危三阴性乳腺癌
